Hampton fue el primer vibrafonista del jazz y una de sus grandes figuras musicales desde la década de 1930, con un estilo basado en especial en el jazz clásico, con fuertes vínculos con el jazz de las big bands, esto es, con el swing.
Su vocación musical no tardó en evidenciarse y aprendió rápidamente, en las percusiones de la Academia del Santo Rosario, centro de religiosas dominicas en Wisconsin. Además de la batería, Hampton se familiarizó con la marimba y el piano, instrumentos que tocaba ocasionalmente. Su abuela lo llevaba a los servicios de una congregación de Kenosha, Wisconsin, y allí pudo escuchar por primera vez a una banda.
A la familia Hampton no le pasó desapercibida la facilidad con la que el muchacho seguía el ritmo de la música y un día, Lionel recibió el regalo de Navidad que marcaría su futuro: una batería adquirida por su propia abuela.
Lionel comenzó como baterista, y tocó con la Chicago Defender Newsboys' Band, Curtis Mosby, Reb Spikes y Paul Howard; antes de unirse a la banda de Les Hite, que acompañó por un tiempo al gran Louis Armstrong. Durante una sesión de grabación en 1930, a instancias de Armstrong, Lionel, que ya había practicado con él, tocó el vibráfono, siendo el primero en improvisar con tal instrumento durante una grabación.
Pasaron 6 años más y Hampton ya era famoso. Tras dejar a Hite, tuvo su propio grupo en el Paradise Cafe de Los Ángeles, hasta que una noche en 1936 Benny Goodman lo vio actuar. Hampton grabó con él junto con Teddy Wilson y Gene Krupa en su famoso cuarteto, y Lionel se convirtió en una de las estrellas del grupo, apareciendo en películas con Goodman, en el famoso concierto del Carnegie Hall de 1938 y en la radio.
No es extraño que Goodman se fijase en Hampton en una época en la que el jazz era todavía la música de baile de la población afroamericana y algunos instrumentistas intuían las transformaciones que se avecinaban en el género. Goodman sabía que la habilidad instrumental era necesaria para hacer música y Hampton era único, con gran sentido del ritmo, el lenguaje del swing le brotaba y poseía intuición melódica y dedos prodigiosos.
Se convirtió en una estrella y comenzó a grabar por su cuenta, siendo una de las atracciones del cuarteto de Goodman. En 1938 tuvo lugar el mítico concierto del Benny Goodman Quartet en el Carnegie Hall, evento convertido en uno de los mejores discos grabados en vivo de todos los tiempos.
Durante los años 40, la popularidad de Hampton no dejó de crecer. Los componentes del grupo de Goodman eran todo un show, pues gustaban de incorporar un punto circense a sus actuaciones. Cuando interpretaban Flying home, Hampton se subía a un avión de juguete que sobrevolaba el patio de butacas si el local contratante disponía de la infraestructura necesaria para ello.
Hampton estuvo con Goodman hasta 1940, y formó su primera big band en 1942 triunfando con "Flying Home". Su orquesta fue una de las favoritas del público, acercándose al R&B y mostrando la influencia del bebop desde 1944. Entre sus acompañantes, se encontraban Dinah Washington, Dexter Gordon, Charles Mingus,Fats Navarro, Wes Montgomery, Betty Carter y otros muchos.
A partir de los años 60, Lionel Hampton comenzó a interesarse por la política. Se afilió al Partido Republicano, en cuyas campañas electorales no dejó de participar mientras su salud se lo permitió.
Uno de los mayores motivos de orgullo en su carrera fue la actuación privada que realizó para el presidente demócrata James Carter en 1978 en la Casa Blanca. Creó su propia discográfica, Who is Who in Jaz, pequeño sello con el que el instrumentista trató de mantener viva la tradición del estilo mainstream.
Una dolencia cardíaca acabó con su vida el 31 de agosto de 2002, después de 70 años de carrera.
